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与健康息息相关的分子马达(二)

2024-01-25 中科院物理所 阅读:
细胞是一个包含多种分子马达的复杂系统,分子马达功能各异,协作完成细胞活动。但分子马达的功能异常或表达异常会导致细胞活动的失误,从而引起某些疾病···
 

有丝分裂:分子马达各司其职rriednc

细胞分裂,即一个细胞分裂为两个细胞,是一个复杂的过程。它使单细胞生物实现增殖,使多细胞生物能够生长发育,并且用新增殖细胞代替衰老细胞的方式使生物寿命不受限于细胞寿命。细胞分裂需要多个家族的驱动蛋白和肌球蛋白以及部分动力蛋白合作完成。这些分子马达的单体活性和表达数量都会影响细胞分裂的准确性与完成度。rriednc

我们以真核细胞的有丝分裂过程为例来阐述部分参与其中的分子马达的作用。有丝分裂分为前期、中期、后期和末期,主要是将搭载遗传信息的染色体拉到细胞两侧,然后从中间将细胞分裂为两个新细胞的过程。rriednc

图4 有丝分裂过程 从左到右分别为细胞有丝分裂过程中的前期、中期、后期和末期。图中前期中黄色的分子马达为动力蛋白,绿色的分子马达为驱动蛋白-5。

前期,染色质凝缩,DNA链被折叠为姐妹染色单体。细胞两极各有一个微管组织中心,从两级长出微管,形成纺锤体结构。纺锤体两极为微管负端的簇集点,而微管正端向另一极延伸。部分动力蛋白结合到微管上,并向负端运动,与其他蛋白的合作,使所结合微管的负端更加靠近其他微管的负端,从而维持纺锤体极处的微管簇集。部分动力蛋白一端结合在细胞膜上,一端抓住微管,其通过微管向细胞两极传递力量,固定细胞两极的位置。rriednc

中期,纺锤体结构进一步完善,分散的染色体被排列在纺锤体的中间,微管正端不断生长,负端不断缩短,整个纺锤体结构处于动态平衡中。从纺锤体两极延伸出来的微管在纺锤体中间相遇,并在中部区域重叠形成反平行重叠区。在反平行重叠区中,驱动蛋白-5交联所结合的两根微管。驱动蛋白-5两端的马达结构域朝着各自连接的微管的正端前进,推动了微管向两极的运动。当微管正端生长的速度、微管负端缩短的速度和驱动蛋白-5推动微管向两极运动的速度相等时,纺锤体结构平衡。rriednc

驱动蛋白-8和驱动蛋白-13能够移动至微管末端,通过调节微管长度的变化速度来改变纺锤体的长度。将分散的染色体排列在纺锤体中间的这个过程需要多种驱动蛋白的协同作用。驱动蛋白-7一端抓住染色体中央的着丝粒,另一端与微管结合。一个着丝粒上连接着多个驱动蛋白-7。这些驱动蛋白-7结合来自两个纺锤体极延伸出的微管,都向各自所结合的微管正端方向运动,使染色体逐渐移动至纺锤体的中间。同时,微管上的驱动蛋白-4结合染色体臂,也向微管正端移动,为染色体移动提供更多力量。rriednc

后期,姐妹染色单体分开,并由连接它们的微管牵引向两极运动,使细胞内两份遗传信息分别位于相反的两极附近。这个过程主要通过调节微管正端的生长速度和负端的缩短速度实现。细胞通过调节在微管末端结合的驱动蛋白-13等调节微管长度变化速度的蛋白来改变微管负端所连接的纺锤体极的位置以及连接染色体的微管正末端位置。在微管反平行重叠区中驱动蛋白-5等分子马达的推动作用下,纺锤体两极朝着相反的方向运动,两极距离增加,细胞尺寸变大,两份染色体被进一步分开。rriednc

末期也被称为胞质分裂期。后期中尺寸变大的细胞在这个过程中从中间收缩,然后被分成两个细胞。动物细胞的胞质分裂由收缩环执行的,它位于纺锤体中间,在质膜下皮层形成。收缩环是由微丝与肌球蛋白Ⅱ形成的腰带环状束。在肌球蛋白Ⅱ的作用下,收缩环产生动力将质膜向内拉,使细胞的腰部收缩从而完成胞质分裂。rriednc

细胞分裂过程是一个复杂且精密的环节,任何意外都可能导致细胞功能损坏,无法生成新细胞。若染色体未在中期排列在纺锤体中区,或未在后期有效分离,则不稳定的染色体会影响生物体的部分功能,可能导致发育缺陷、器官失去功能以及癌症等问题。目前已经有几种针对细胞分裂过程的抑制剂进入临床应用,例如作用于微管的肿瘤药物紫杉醇。rriednc

有丝分裂过程中参与的分子马达的单体活性和表达异常通常和癌症有关。因此可以将分子马达作为癌症治疗的一个药物靶点。研究表明,驱动蛋白-5(Eg5)在多种肿瘤细胞内高表达。为了使肿瘤细胞的状态更接近于正常细胞,可以抑制肿瘤细胞内驱动蛋白-5的表达。rriednc

目前,针对驱动蛋白-5设计的抗肿瘤小分子抑制剂已被用于治疗癌症的临床试验,如ARRY-520。研究发现,驱动蛋白-4也在多种癌症细胞中异常表达,且在癌症中有重要作用,如促进耐药性或抑制细胞凋亡。因此,可以通过改变驱动蛋白-4的表达来减少癌症细胞的增殖。分子马达具有作为癌症治疗靶点的潜力,对于分子马达结构和运动特性的深入研究也有助于以特定分子马达为靶标的药物分子的设计。rriednc

 

神经元轴突转运:高效率的集体运输rriednc

神经元是接收、加工并传递信息到附近其他细胞的一类细胞,相比于生物体内存在的大部分圆形细胞,神经元在形状上有很大的差异,由细胞体、树突和轴突组成。细胞体是神经元中体积最大的部分,其包含细胞核等主要细胞器,是加工信息的主要场所。细胞体伸出树杈一样的树突,用于接收来自附近的信息。神经元有条很长的尾巴,叫轴突,神经元通过轴突和轴突末端的突触(神经末梢)向其他细胞传递信息。在轴突中,微管纵向排列,微管负端指向细胞体,正端远离细胞体。轴突末端的突触内分布着微丝,微管正端和微丝负端相连,形成交错的细胞骨架。rriednc

由于轴突里没有内质网和高尔基体,无法合成蛋白质。因此,轴突需要的蛋白质、神经递质等都是在细胞体中合成,而后通过细胞骨架运输到轴突和突触。轴突转运能够使来自细胞体的蛋白质、脂质和线粒体等物质替换原有的已失去功能的蛋白质及线粒体,并将来自细胞体的信息传递给轴突末端突触附近的细胞。rriednc

分子马达沿着轴突运输蛋白质和细胞器等货物是实现神经元功能不可或缺的一部分。驱动蛋白最初是通过观察乌贼神经元轴突中囊泡的运输发现的。而轴突转运不仅需要驱动蛋白,也需要动力蛋白和肌球蛋白作为运输的“货车”。不同的分子马达转运和调控神经元细胞内的不同物质,不同分子马达协作完成轴突转运。驱动蛋白-1、驱动蛋白-2、驱动蛋白-3等驱动蛋白运送囊泡、线粒体沿着轴突向微管正端运动,这些囊泡中包裹着神经递质、蛋白质等物质,补充轴突和突触所需。肌球蛋白主要与突触末端的微丝结合,主要负责将突触末端内的“货物”运输向微丝正端,有时也参与微管介导的轴突运输。部分细胞质动力蛋白能沿着微管负端行走—沿着轴突走向细胞体,实现货物的逆向运输。rriednc

神经元轴突长,如果轴突转运被抑制,其内蛋白质、脂质、线粒体会发生异常积累,造成神经元功能紊乱。负责货物运输的分子马达受损会导致神经退行和神经发育问题,包括脊髓性肌萎缩,老年痴呆症和精神分裂症。例如,在患有遗传性感觉和运动神经病的家族中发现了驱动蛋白-3(KIF1B)运动域的基因缺失突变,在遗传性痉挛性截瘫患者中发现了神经特异性传统运动蛋白驱动蛋白-1(KIF5A)基因的突变。激活某些运输货物的分子马达的药物可能对神经退行性疾病有益,有助于恢复驱动蛋白和动力蛋白运输货物之间的不平衡。rriednc

同时,在生物异常细胞中抑制某些分子马达也能起到医疗作用,例如,抑制真菌和寄生虫中高度分化的“生物体特异性”马达可用于治疗感染。rriednc

对嗜神经病毒来说,负责货物运输的分子马达是关键的侵入要素。例如,1型单纯疱疹病毒会在首次感染的细胞里抓住分子蛋白,会在其帮助下侵入神经元细胞。当细胞里缺乏某种分子马达时,病毒衣壳会大量堆积在细胞质中,病毒难以进入细胞核。神经营养病毒和HIV也会通过劫持基于微管的转运蛋白来实现侵入。驱动蛋白-4(KIF4)的失调便与病毒感染有关。针对分子马达的货物结合机制改造,使其不易与病毒结合,或能提供治疗益处。目前这种方式的可行性仍需在分子生物学领域进一步研究。rriednc

图5  神经元细胞结构。轴突和树突中的微管从细胞体中的微管组织中心生长组装,然后从其释放。轴突中黄色线条代表微管,驱动蛋白朝着微管正端运输货物,即从细胞体运向突触。图中“+”“-”分别代表微管正端和微管负端。
细胞是一个包含多种分子马达的复杂系统,分子马达功能各异,协作完成细胞活动。但分子马达的功能异常或表达异常会导致细胞活动的失误,从而引起某些疾病。根据参与其中的分子马达的功能设计针对某种疾病的特效药具有较大应用前景。分子马达在有丝分裂、轴突转运等细胞活动中发挥着关键作用。科学家可以根据分子马达的功能和结构设计癌症和神经性疾病等相关疾病的药物,帮助人们应对分子马达相关的细胞缺陷引起的健康问题。

参考文献:rriednc

[1] Scholey, J.; Civelekoglu-Scholey, G.; Brust-Mascher, I. Anaphase B. Biology 2016, 5(4), 51.rriednc

[2] Lee, K.; Davies, T.; Mishima, M. Cytokinesis microtubule organisers at a glance. J. Cell Sci. 2012, 125(Pt 15), 3495-3500.rriednc

责编:Ricardo
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